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Jul 17, 2023

Planos de la vida

Montaje |Septiembre-octubre de 2023 El desarrollo de la biología del desarrollo desde una célula: un viaje a los orígenes de la vida y el futuro de la medicina, por Ben Stanger, MD-Ph.D. '97 (WW Norton, $ 30) ¿Cómo?

Montaje|septiembre-octubre 2023

El desarrollo de la biología del desarrollo.

De una célula: un viaje hacia los orígenes de la vida y el futuro de la medicina, por Ben Stanger, MD-Ph.D. '97 (WW Norton, $ 30)

¿Cómo es posible que cada célula humana contenga el modelo de una persona entera? ¿Que una sola célula, dividiéndose y diferenciándose repetidamente en billones, puede crear el complejo sistema orgánico que es la vida humana? Describir el viaje del descubrimiento científico sobre cómo se desarrolla ese proceso, impulsado por una hebra de ADN de seis pies de largo que se replica y se empaqueta en cada célula, es el tema de From One Cell: Un viaje hacia los orígenes de la vida y el futuro de la medicina. , por Ben Stanger, MD-Ph.D. '97. Como sugiere el título, comprender esta biología del desarrollo ha dado lugar a avances notables en la ciencia y las terapias biomédicas básicas y (con toda probabilidad) conducirá a ciertas formas de medicina regenerativa en el futuro.

Como explica Stanger, cada animal en la Tierra comienza su vida como una sola célula, un óvulo fertilizado llamado cigoto. Pero dado que cada célula contiene un conjunto idéntico de instrucciones (genes escritos en el lenguaje del ADN), ¿qué determina el destino de una célula? ¿Cómo se convierten algunas células en corazón, otras en pulmón, hígado o cerebro? Esta pregunta, que él llama “el problema de una célula”, ha impulsado el estudio del desarrollo embrionario, ha llevado al descubrimiento de las células madre y ha revelado que los mismos procesos que gobiernan el crecimiento en los organismos pueden provocar enfermedades cuando se desvían.

Al contar historias de los científicos que hicieron descubrimientos clave, que se remontan a Aristóteles (también en este caso los griegos se adelantaron dos milenios a su tiempo), Stanger guía a los lectores a través de temas complejos como la morfogénesis, la diferenciación y la transcripción. Es un enfoque notablemente eficaz. En breves biografías, a veces descritas en poco más de una o dos páginas, transmite hábilmente cómo la confusión dio paso a destellos de comprensión y los acontecimientos fortuitos que condujeron a ideas revolucionarias. Describe cómo el naturalismo, que se basaba en la deducción basada en la observación (y fue la forma dominante de investigación científica en el siglo XIX), dio paso a la biología experimental, la base de la ciencia moderna basada en el laboratorio. Uno de los líderes de este nuevo enfoque fue Wilhelm Roux, un médico alemán que “creía que la observación por sí sola nunca podría proporcionar una imagen satisfactoria de la biología”. En 1888, Roux se dispuso a probar en su laboratorio el modelo de desarrollo embrionario entonces líder, que sostenía que los huevos venían con todas sus partes preasignadas, con cada parte preparada para convertirse en una "porción designada del futuro animal".

Al contar la historia de cómo una serie de experimentos finalmente refutó esta teoría, Stanger contrasta a Roux, un científico metódico y hábil, con la historia de Hans Driesch, de 22 años, quien en 1889, después de obtener su doctorado, dejó de en Nápoles, entonces un floreciente centro de investigación biomédica, en una especie de Grand Tour. Aunque Driesch vino a la ciudad por motivos científicos, escribe Stanger, el joven "aprovechó al máximo su existencia de soltero, utilizando Nápoles como punto de partida para viajes por el Mediterráneo, el norte de África y Asia", y terminó quedándose. durante una década. Roux, por otra parte, escribe Stanger, “tenía poco apetito por los placeres a los que se entregaba Driesch”. Fue "meticuloso y hábil en el banquillo, centrado en cada detalle". “Si la cuestión científica lo requería, Roux construía con entusiasmo un nuevo dispositivo o inventaba una nueva técnica. Y cuando se trataba de realizar experimentos, la capacidad de Roux para llevar a cabo la operación más delicada era incomparable…” Driesch, en cambio, era “torpe” y “carecía de paciencia y destreza”, lo que le llevó a buscar atajos. Esto llevó a Driesch a trabajar con huevos de erizo de mar para sus experimentos, principalmente porque tenían menos probabilidades de morir durante las investigaciones que los delicados huevos de rana que prefería Roux. Por casualidad, esto permitió a Driesch descubrir algo que el experimento de Roux no pudo.

Ambos científicos estaban tratando de probar la misma teoría: que las instrucciones para construir un organismo estaban dispersas en una célula, y cuando ésta se dividía para producir células hijas, sólo la porción relevante de las instrucciones de desarrollo para lo que debería llegar a ser (lo que ahora sabemos) como ADN) se transmitirían. A primera vista, la idea parecía razonable para explicar por qué las células se desarrollaron en diferentes órganos y partes del cuerpo. ¿Pero fue correcto?

Roux razonó que si así fuera, matar una de las dos células hijas derivadas de la primera división del óvulo fertilizado conduciría a un embrión parcialmente formado. Usó una aguja para despachar una de las células y luego observó lo que sucedió a través de un microscopio. La célula restante se comportó como se predijo y formó sólo la mitad del embrión. Cuando realizó el mismo experimento después de una segunda división, matando una de cuatro células, las tres restantes formaron tres cuartos de un embrión. Estos resultados parecieron confirmar la teoría.

Driesch realizó el mismo experimento, pero con un protocolo ligeramente diferente. Había aprendido de sus colegas que con huevos de erizo de mar podía separar las células hijas, llamadas blastómeras, simplemente agitándolas, en lugar de matarlas laboriosamente con una aguja fina. Después de aislar las células agitándolas, las colocó en placas de Petri con agua de mar fresca y observó lo que sucedía. Según el relato de Stanger, Driesch dejó los platos durante la noche y a la mañana siguiente se sorprendió al ver embriones completos de erizo de mar, desarrollándose normalmente, como si nada hubiera pasado: cada célula llevaba las instrucciones completas para crear un organismo completo. Pero entonces, ¿por qué fracasó el experimento cuidadosamente ejecutado por Roux?

Como explica Stanger, aunque las células del experimento de Roux habían sido eliminadas, "todavía eran capaces de enviar mensajes desde el más allá". Las señales químicas que dirigen el desarrollo temprano persistieron incluso después de la muerte de la célula. “Y el mensaje que transmitieron esas células fue: '¡Todavía estoy aquí!' Los supervivientes de las intervenciones de Roux, creyendo que sus hermanos todavía estaban presentes y cediendo a la señal de sus otras mitades fantasmas, redujeron su propio desarrollo para formar hemiembriones en lugar de embriones completos. El propio Driesch nunca llegó a una explicación satisfactoria para su descubrimiento y, al cabo de una década, había abandonado la biología por “la filosofía, la parapsicología y la investigación psíquica”.

La primera mitad de From One Cell está repleta de historias fascinantes como ésta. A menudo, los descubrimientos de un científico condujeron a conocimientos una generación o más después. Los comienzos en falso, los callejones sin salida, los retrasos de décadas (incluso siglos) que separan un descubrimiento del siguiente constituyen una lectura convincente. Las hábiles interpretaciones que hace Stanger de los improbables protagonistas, con sus ideas a menudo rechazadas, negadas o ignoradas al principio, hacen accesible la ciencia subyacente. La experiencia indirecta que tiene el lector de la confusión de estos primeros científicos, ya sea seguida de una comprensión gradual o de una revelación repentina, funciona bien como vehículo para explicar las complejidades de la ciencia biomédica moderna a una audiencia general.

Stanger también ha tenido un asiento de primera fila en gran parte del drama contemporáneo de la investigación biomédica. Wise, ahora profesor de investigación del cáncer y profesor de medicina y biología celular y del desarrollo en la Universidad de Pensilvania, fue becario postdoctoral en el laboratorio del científico de células madre de Harvard Douglas Melton de 2000 a 2006, un período en el que la política y las consideraciones éticas hicieron que trabajar con las células madre embrionarias humanas es un tema delicado.

Pero no se detiene en estas controversias extracientíficas, sino que se centra en cómo ha avanzado la comprensión científica del "problema de una célula". Muchos de los involucrados tienen conexiones con Harvard: Robert “Bob” Briggs, Ph.D. '38, quien realizó el primer trasplante nuclear de una célula a otra; Matthew Meselson, profesor de investigación de ciencias naturales de Cabot, quien jugó un papel clave en la confirmación de la existencia del ARN mensajero, las instrucciones que le indican al ribosoma de una célula cómo producir proteínas; Leder, profesor de genética, Cliff Tabin, quien describió cómo la tensión física externa ejercida sobre las células desempeña un papel en la formación de vellosidades en el intestino; Mario Capecchi, Ph.D. '67, JF '68, que creó el primer ratón knockout del mundo, en el que un gen se desactiva o se “elimina” mediante modificación genética; y el profesor de investigación de química y biología química de Loeb, Stuart Schreiber, quien co-descubrió un mecanismo epigenético clave (que transmite información sobre qué genes deben activarse y desactivarse de una generación a la siguiente) que se extiende a las células de los mamíferos.

En conjunto, el trabajo anterior y la ciencia contemporánea descrita en From One Cell muestran que rara vez existe una línea recta hacia el nuevo conocimiento y que persisten grandes lagunas en la comprensión humana. Por ejemplo, en animales como las salamandras, a las que les pueden volver a crecer las extremidades después de una lesión, ¿qué controla el tamaño? Los investigadores que han trasplantado yemas de extremidades de una salamandra grande a una pequeña, y viceversa, han descubierto que las extremidades se regeneran con las proporciones del animal del que proceden. Otros misterios rodean a las células madre embrionarias. ¿Por qué, cuando se inyectan en un embrión en etapa temprana, se comportan normalmente, pero forman un tumor cuando “se inyectan en el flanco de un animal”? ¿Y por qué algunas células se vuelven cancerosas y adquieren capacidades de crecimiento rápido similares a las de las células madre y la capacidad de migrar (hacer metástasis) a otras partes del cuerpo? Se sabe mucho sobre los factores ambientales que pueden provocar mutaciones (daños causados ​​por el humo o la luz ultravioleta, por ejemplo), pero ¿qué hace que algunas células y no otras sean vulnerables a estos ataques? Stanger se refiere a estas preguntas abiertas como “cajas negras”: los problemas intrigantes y sin resolver de la biología del desarrollo.

Mirando hacia el futuro, Stanger ve grandes promesas en las terapias basadas en células, pero también sugiere los límites probables de lo que es posible dada la biología humana. Por ejemplo, la práctica de larga data de tratar a pacientes con enfermedades sanguíneas que de otro modo serían mortales mediante el trasplante de células madre sanas que puedan reconstituir el sistema sanguíneo (comúnmente conocido como trasplante de médula ósea, en referencia al origen de las células madre) podría extenderse potencialmente a la tratamiento de otros sistemas biológicos, incluidos órganos que normalmente no retienen células madre hasta la edad adulta. Alternativamente, podría ser posible, por ejemplo, cultivar órganos humanos dentro de especies de primates estrechamente relacionadas para trasplantarlos a pacientes, aunque la creación de animales quiméricos que sean en parte humanos plantea cuestiones éticas.

¿Pero volver a crecer las extremidades, como lo hacen las salamandras? Eso puede resultar inviable. Stanger explica que las células de las criaturas que pueden realizar tales hazañas de regeneración tienen una capacidad especial que no está presente en las células humanas adultas: la conciencia posicional. Para saber dónde crecer, cuánto y qué crear, las células madre involucradas deben orientarse exactamente hacia el lugar del cuerpo donde se encuentran. Las células humanas completamente formadas no tienen ese mapa. El tipo de regeneración compensatoria humana que es posible (el nuevo crecimiento de un hígado dañado, por ejemplo) es cualitativamente diferente.

¿Por qué leer un libro sobre biología del desarrollo? Stanger defiende la alfabetización biológica en sus páginas finales. En un mundo donde es posible editar los genes de un feto (el primer científico que lo hizo fue encarcelado), una cartilla es casi un requisito previo para considerar la ética de cómo se deben utilizar tales tecnologías. "El ritmo de los descubrimientos relacionados con la regulación epigenética y la edición de genes avanza demasiado rápido incluso para que sus profesionales puedan seguir el ritmo", señala, "dejando a la sociedad en general con pocas oportunidades para sopesar los pros y los contras". El problema no es exclusivo de la biología. Robert Oppenheimer, hablando ante un grupo de editores y periodistas, planteó el mismo punto sobre la ciencia en general en 1958. Desde entonces, “el desafío de absorber y compartir la ciencia”, dice Stanger, “no ha hecho más que empeorar…”.

Si la disminución real en la financiación de la ciencia básica desde 1999 está relacionada con esta brecha cada vez mayor, la historia del descubrimiento relatada en From One Cell tiene implicaciones sobre cómo se financia la ciencia. "Los mayores descubrimientos", escribe, "los que cambiaron el curso de la biología y están en el proceso de transformar la medicina, han sido aquellos sin una aplicación prevista". En su mayoría han sido llevados a cabo por personas que se encuentran “en el comienzo mismo de sus carreras, científicos que aún no se dejan influenciar por los supuestos, ideas preconcebidas y supuestas limitaciones que impregnan todos los campos”, ni por los proyectos dirigidos de “gran ciencia” que absorben una proporción cada vez mayor del apoyo a la investigación. "Por su propia naturaleza, el conocimiento con mayor impacto comienza con un desvío... un meandro que desafía la previsibilidad".

El editor en jefe Jonathan Shaw comenzó a escribir sobre la ciencia de las células madre en 2001 durante la controversia sobre el uso de blastocistos humanos desechados en la investigación biomédica.

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