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May 24, 2024

Evaluación de pruebas universales sistemáticas y específicas para la tuberculosis en clínicas de atención primaria de Sudáfrica: un grupo

Cargando métricas Acceso abierto Artículo de investigación revisado por pares Roles Conceptualización, Adquisición de fondos, Metodología, Administración de proyectos, Supervisión, Redacción: borrador original, Redacción: revisión y

Cargando métricas

Acceso abierto

Revisado por pares

Artículo de investigación

Roles Conceptualización, Adquisición de fondos, Metodología, Administración de proyectos, Supervisión, Redacción – borrador original, Redacción – revisión y edición.

* Correo electrónico: [email protected]

Afiliaciones Unidad de Investigación sobre el VIH Perinatal (PHRU), Universidad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica, Centro de Investigación sobre la Tuberculosis de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América

https://orcid.org/0000-0002-0184-5705

Roles Análisis formal

Afiliación Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins, Departamento de Salud Internacional, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América

https://orcid.org/0000-0001-5633-7487

Roles Administración de proyectos, Supervisión

Afiliación Unidad de Investigación sobre el VIH Perinatal (PHRU), Universidad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0002-9763-0978

Roles Análisis formal, Redacción – revisión y edición

Afiliación Departamento de Medicina, División de Enfermedades Infecciosas, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, Tennessee, Estados Unidos de América

https://orcid.org/0000-0002-9692-8748

Roles Adquisición de financiación, Supervisión

Afiliación Consultor en Gestión de Salud Pública, Sudáfrica, Johannesburgo, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0002-2681-7110

Roles Adquisición de financiación, Supervisión

Afiliación Fundación Bill y Melinda Gates, Sudáfrica, Johannesburgo, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0001-7767-2305

Visualización de roles, redacción: revisión y edición

Afiliación Unidad de Investigación sobre el VIH Perinatal (PHRU), Universidad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0001-8632-6949

Funciones Administración de proyectos, recursos, redacción: revisión y edición

Afiliación AQUITY Innovations, Centurion, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0002-9907-3802

Metodología de roles, administración de proyectos, recursos, redacción – revisión y edición

Afiliación TB VIH Care, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0002-1916-6006

Roles Investigación, Metodología, Supervisión, Visualización

Afiliación TB VIH Care, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

Roles Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Recursos, Redacción – revisión y edición

Afiliación Derecho a la atención, Centurion, Sudáfrica

Investigación de roles, recursos, redacción: revisión y edición

Afiliaciones Servicio Nacional de Laboratorio de Salud Departamento de Microbiología, Hospital Central Inkosi Albert Luthuli, eThekwini, Sudáfrica, Universidad de Kwa Zulu Natal, Durban, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0002-0839-3369

Investigación de roles

Afiliaciones Servicio Nacional de Laboratorio de Salud Departamento de Microbiología, Hospital Central Inkosi Albert Luthuli, eThekwini, Sudáfrica, Universidad de Kwa Zulu Natal, Durban, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0002-4574-6258

Investigación de roles, metodología, recursos, redacción – revisión y edición

Afiliación Servicio Nacional de Laboratorio de Salud, Patología Química, Hospital Groote Schuur, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0002-6644-6027

Investigación de roles, metodología, redacción – revisión y edición

Afiliaciones Servicio Nacional de Laboratorio de Salud, División Académica y de Microbiología, Tshwane, Sudáfrica, Departamento de Microbiología Médica, Universidad de Pretoria, Pretoria, Sudáfrica

Investigación de roles, recursos, redacción: revisión y edición

Afiliaciones Servicio Nacional de Laboratorio de Salud, Microbiología Clínica, Johannesburgo, Sudáfrica, División de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, Universidad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica

Roles Análisis formal, Validación, Visualización, Escritura – revisión y edición

Afiliación Centro de Investigación de la Tuberculosis de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, Estados Unidos de América

https://orcid.org/0000-0001-7041-7387

Roles Conceptualización, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Supervisión, Redacción – revisión y edición.

Afiliaciones Unidad de Investigación sobre el VIH Perinatal (PHRU), Universidad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica, Instituto de Investigación en Salud de África, KwaZulu Natal, Sudáfrica

https://orcid.org/0000-0001-6825-0573

¶La membresía del equipo de prueba TUTT se proporciona en los Agradecimientos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la detección sistemática de síntomas de tuberculosis (TB). Sin embargo, las encuestas sobre prevalencia de tuberculosis sugieren que esta estrategia no identifica a millones de pacientes con tuberculosis en todo el mundo. El diagnóstico tardío o no diagnosticado de la tuberculosis contribuye a su transmisión y exacerba la morbilidad y la mortalidad. Realizamos un ensayo aleatorizado por grupos en grandes clínicas de atención primaria de salud urbanas y rurales en 3 provincias de Sudáfrica para evaluar si una nueva intervención de pruebas universales dirigidas para la tuberculosis (TUTT) en grupos de alto riesgo diagnosticaba más pacientes con tuberculosis por mes en comparación con Pruebas de tuberculosis dirigidas a los síntomas del estándar de atención actual (SoC).

Se aleatorizaron sesenta y dos clínicas; con inicio de las clínicas de intervención durante 6 meses a partir de marzo de 2019. El estudio se detuvo prematuramente en marzo de 2020 debido a que las clínicas restringieron el acceso a los pacientes, y luego una semana después debido al cierre nacional de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19); para entonces, habíamos acumulado un número similar de diagnósticos de tuberculosis al de las estimaciones de potencia y detuvimos el ensayo de forma permanente. En las clínicas de intervención, a los asistentes que vivían con VIH, a aquellos que informaron haber tenido un contacto cercano reciente con tuberculosis o un episodio previo de tuberculosis se les ofreció una prueba de esputo para detectar tuberculosis, independientemente de si reportaron síntomas de tuberculosis. Analizamos los datos extraídos de la base de datos del laboratorio del sector público nacional utilizando modelos de regresión de Poisson y comparamos el número medio de pacientes con tuberculosis diagnosticados por clínica por mes entre los brazos del estudio. Las clínicas de intervención diagnosticaron 6.777 pacientes con TB, 20,7 pacientes con TB por mes clínico (IC del 95%: 16,7; 24,8) versus 6.750, 18,8 pacientes con TB por mes clínico (IC del 95%: 15,3, 22,2) en las clínicas de control durante los meses del estudio. Una comparación directa, ajustando los estratos de volumen de casos de tuberculosis de la provincia y la clínica, no mostró una diferencia significativa en el número de casos de tuberculosis entre los 2 brazos, índice de tasas de incidencia (TIR) ​​1,14 (IC del 95 %: 0,94, 1,38, p = 0,46). . Sin embargo, los análisis de diferencias en diferencias preespecificados mostraron que, si bien la tasa de diagnósticos de tuberculosis en las clínicas de control disminuyó con el tiempo, las clínicas de intervención tuvieron un aumento relativo del 17% en pacientes con tuberculosis diagnosticados por mes en comparación con el año anterior, la TIR de interacción 1,17 (95% IC 1,14, 1,19, p < 0,001). Las limitaciones del ensayo fueron la interrupción prematura debido a los bloqueos por COVID-19 y la ausencia de comparaciones entre brazos sobre el inicio y los resultados del tratamiento de la tuberculosis en aquellos diagnosticados con tuberculosis.

Nuestro ensayo sugiere que la implementación de TUTT en estos 3 grupos con riesgo extremo de tuberculosis identificó más pacientes con tuberculosis que SoC y podría ayudar a reducir los pacientes con tuberculosis no diagnosticados en entornos de alta prevalencia de tuberculosis.

Registro Nacional de Ensayos Clínicos de Sudáfrica DOH-27-092021-4901.

Citación: Martinson NA, Nonyane BAS, Genade LP, Berhanu RH, Naidoo P, Brey Z, et al. (2023) Evaluación de pruebas universales sistemáticas y dirigidas para la tuberculosis en clínicas de atención primaria de Sudáfrica: un ensayo aleatorizado por grupos (el ensayo TUTT). PLoS Med 20(5): e1004237. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237

Recibió:2 de octubre de 2022;Aceptado:21 de abril de 2023;Publicado:22 de mayo de 2023

Derechos de autor: © 2023 Martinson et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor y la fuente originales.

Disponibilidad de datos: Los datos no se pueden compartir públicamente debido a los requisitos locales del IRB. Los datos están disponibles para los investigadores que cumplan con los requisitos para acceder a estos datos. Los datos subyacentes a los resultados presentados en el estudio están disponibles en el Centro de datos de PHRU ([email protected]), después de que el IRB local haya reconocido tanto el análisis planeado como que exista un acuerdo de transferencia de datos completamente ejecutado, cuya versión ha sido aprobado previamente por el IRB local.

Fondos: Las pruebas de laboratorio fueron financiadas incondicionalmente por el Departamento de Salud de Sudáfrica. que no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito. Los costos de la investigación fueron financiados por una subvención otorgada a Wits Health Consortium (Pty) Ltd por la Fundación Bill y Melinda Gates (BMGF) a NAM Grant#: OPP1191585. Dos autores empleados por BMGF (PN y ZB) revisaron el protocolo del estudio pero no desempeñaron ningún papel en la recopilación o el análisis de datos. RH recibe financiación de los NIH, que no participaron en este estudio (K08Al150352 y T32Al052074).

Conflicto de intereses: He leído la política de la revista y los autores de este manuscrito informan de un interés en competencia: la institución de NAM recibe financiación de Pfizer, que financia un estudio observacional no relacionado. Pfizer no tuvo ningún papel en el diseño o la realización de este ensayo.

Abreviaturas: ART, terapia antirretroviral; CDW, Almacén de Datos Corporativo; COVID-19, Enfermedad por coronavirus 2019; PCR, proteína C reactiva; CV, coeficiente de varianza; DSMB, tablero de monitoreo de seguridad de datos; médico de cabecera, Gauteng; TIR: razón de tasas de incidencia; KZN, KwaZulu-Natal; LAM, lipoarabinomanano; NHLS, Servicio Nacional de Laboratorios de Salud; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; SARS-CoV-2, coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo; SoC, estándar de atención; tuberculosis, tuberculosis; TUTT, pruebas universales dirigidas a la tuberculosis; WC, Cabo Occidental; OMS, Organización Mundial de la Salud

El Informe mundial sobre tuberculosis (TB) 2020 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) destacó la brecha entre el número de nuevos pacientes diagnosticados con tuberculosis en todo el mundo (7,1 millones) y la estimación del total de casos incidentes (10 millones) [1,2], lo que sugiere que Los sistemas de salud no atienden a una proporción sustancial de personas con tuberculosis. El diagnóstico omitido o retrasado de la tuberculosis da como resultado una transmisión adicional de la tuberculosis ya que, en ausencia de tratamiento para la tuberculosis, las gotitas respiratorias infecciosas continúan dispersándose, lo que genera morbilidad y mortalidad adicionales [3,4]. Aunque ha habido una trayectoria descendente en el número total de pacientes diagnosticados con tuberculosis en Sudáfrica desde 2008 [1], la reciente encuesta sobre prevalencia de tuberculosis en Sudáfrica de 2018 sugiere que 150 000 personas con tuberculosis no fueron diagnosticadas ni comenzaron a recibir tratamiento contra la tuberculosis en Sudáfrica [5] .

La búsqueda pasiva de casos, que se basa en que las personas con síntomas de tuberculosis se presenten en el sistema de salud, no identifica a la mayoría de los pacientes con tuberculosis desaparecidos [6], y la OMS ahora recomienda la búsqueda activa sistemática de casos dirigida a aquellos con alto riesgo de enfermedad de tuberculosis [ 7]. La directriz más reciente de la OMS sobre la detección sistemática de la tuberculosis incluye pruebas moleculares rápidas y radiografías de tórax como herramientas de detección primarias, además de la detección de síntomas para identificar a quienes deben someterse a pruebas de laboratorio [8]. Las pautas sudafricanas en el momento del estudio recomiendan que si una prueba de detección de síntomas de tuberculosis identifica al menos 1 síntoma, esto debería impulsar la recolección de una muestra para pruebas de laboratorio de tuberculosis. La detección de síntomas sigue siendo el pilar para identificar a las personas que requieren más investigaciones para detectar la tuberculosis, ya que maximiza la sensibilidad de las pruebas de laboratorio y reduce los recursos de laboratorio que se gastan en aquellos con una baja probabilidad de padecer la enfermedad de tuberculosis [9]. Sin embargo, varios estudios informan una baja sensibilidad de la detección de síntomas en el nivel clínico de atención primaria en personas que viven con el VIH, mujeres embarazadas y adultos que viven con el VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) [10-12]. Además, la detección de síntomas de tuberculosis en todos los asistentes a la clínica, junto con la recolección y análisis de laboratorio de una muestra de esputo, parece ser un objetivo difícil de lograr en Sudáfrica [13].

No realizamos una revisión formal de investigaciones previas para encontrar pacientes desaparecidos. Hay tres revisiones recientes de datos existentes dirigidas a encontrar pacientes con tuberculosis desaparecidos, una de las cuales evaluó la rentabilidad; Todos concluyen que en grupos de alto riesgo, la prueba Xpert podría incluirse como herramienta de detección [14-16].

Postulamos que había pacientes que no informaron síntomas de tuberculosis por algún motivo, o que no tenían síntomas de tuberculosis que pudieran detectarse mediante pruebas de detección de rutina, o que tenían síntomas pero el sistema de salud no los detectó ni respondió a ellos. Aunque existen múltiples grupos con alto riesgo de contraer tuberculosis [1], hay tres grandes grupos de adultos en Sudáfrica con riesgo extremo de contraer tuberculosis. En primer lugar, a pesar de verse atenuado por el TAR y el tratamiento preventivo de la tuberculosis, el riesgo de enfermedad de tuberculosis en las personas que viven con el VIH sigue siendo persistentemente mayor que en sus pares seronegativos [17]. En segundo lugar, los contactos cercanos de un paciente con tuberculosis pulmonar tienen un alto riesgo de desarrollar la enfermedad de tuberculosis, especialmente en el año siguiente a la exposición [18,19]. La detección de contactos para detectar tuberculosis que asisten a clínicas probablemente sea menos costosa para identificar pacientes adicionales con tuberculosis que el rastreo de contactos en hogares y lugares de trabajo. En tercer lugar, los adultos con un episodio previo de tuberculosis tienen un riesgo elevado de sufrir tuberculosis recurrente [20-24]. En Sudáfrica, la incidencia anual de tuberculosis fue de 805 y 738 por 100 000 en 2016 y 2017, respectivamente [2], y los datos de vigilancia de la tuberculosis en Sudáfrica sugieren que los participantes que informaron haber recibido tratamiento previo contra la tuberculosis tenían al menos 3 veces más probabilidades de tener tuberculosis prevalente que los que no lo hicieron [25].

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que dirigirse a grupos de alto riesgo para realizar pruebas universales de tuberculosis, independientemente de si informan síntomas o no, identificaría pacientes adicionales con tuberculosis. Realizamos un ensayo aleatorizado por grupos de pruebas universales dirigidas para la tuberculosis (TUTT) para los asistentes a clínicas en estos 3 grupos de alto riesgo para determinar si se diagnosticó tuberculosis a más pacientes cada mes en las clínicas asignadas al azar a TUTT que en las clínicas de control.

Este protocolo de ensayo (Información S1) fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Humana (Médica) de la Universidad de Witwatersrand (N.º de referencia: 180808) y 3 comités de investigación provinciales. Todos los participantes tenían ≥18 años y proporcionaron su propio consentimiento informado por escrito, administrado por un trabajador de campo del estudio. El ensayo se registró en el Registro Nacional de Ensayos Clínicos de Sudáfrica (DOH-27-092021-4901). Antes del inicio del estudio se constituyó una junta de seguimiento de la seguridad de los datos (DSMB) de cinco personas para supervisar el ensayo. El DSMB revisó el diseño del estudio antes de su inicio, se reunió dos veces durante el reclutamiento y revisó los análisis comparativos preliminares después de que el reclutamiento del estudio se detuviera prematuramente debido a la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19).

Se implementó un ensayo aleatorizado por grupos de dos grupos de clínicas de atención primaria de salud del sector público en 3 de 9 provincias de Sudáfrica: Gauteng (GP), KwaZulu-Natal (KZN) y Western Cape (WC) (seleccionadas porque contribuyen ≥ 50% de la carga nacional anual de tuberculosis) [26]. La intervención del ensayo comenzó en algunas clínicas en marzo de 2019, y durante 6 meses, todas las clínicas de intervención implementaron TUTT hasta que los cierres de COVID-19 detuvieron permanentemente el nuevo reclutamiento el 20 de marzo de 2020. En Sudáfrica, en el momento del estudio, las directrices nacionales exigían que todos los asistentes a la clínica sean examinados para detectar síntomas de tuberculosis en cada visita, y que aquellos con al menos 1 síntoma sugestivo de tuberculosis deben proporcionar una muestra de esputo para pruebas de laboratorio con la cadena de polimerasa Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra) (Cepheid, Sunnyvale, CA). ensayo de reacción (PCR). Prácticamente todas las clínicas de Sudáfrica tienen acceso a pruebas Ultra de esputo, de forma gratuita para el paciente, y aunque los laboratorios de pruebas Ultra están alejados de la mayoría de las clínicas, los resultados suelen estar disponibles en la clínica en un plazo de 2 días hábiles [8].

Las clínicas fueron asignadas aleatoriamente 1:1 al grupo de control donde el estándar de atención (SoC, por sus siglas en inglés) (prueba de detección de esputo de tuberculosis basada en síntomas) continuó sin cambios, o a la intervención, que aumentó el SoC con pruebas universales específicas para los asistentes a la clínica que estaban en uno de los grupos de alto riesgo definidos por el estudio: vivir con VIH, contacto autoinformado de un paciente con tuberculosis durante el último año o diagnóstico de tuberculosis en los últimos 2 años. Se planificó que las clínicas de intervención implementaran pruebas universales específicas de tuberculosis durante un período continuo de 14 meses para tener en cuenta la variación estacional en la asistencia a las clínicas y los diagnósticos de tuberculosis, y para permitir un mes previo para la integración de la intervención en los procesos clínicos. Para tener en cuenta las tendencias seculares en los diagnósticos de tuberculosis, recopilamos datos de los resultados del estudio para las clínicas de ambos brazos utilizando procesos idénticos desde un año antes de que la primera clínica recibiera la intervención hasta la última clínica de intervención que completara la fase de intervención.

Las clínicas de ensayo se identificaron utilizando datos proporcionados por el Almacén de datos corporativos (CDW) del Servicio Nacional de Laboratorios de Salud (NHLS) [27], que incluye resultados de pacientes individuales para todas las muestras de laboratorio recolectadas por clínicas del sector público y analizadas en laboratorios del NHLS. Inicialmente requerimos que las clínicas elegibles diagnosticaran ≥15 pacientes individuales con tuberculosis confirmada por laboratorio cada mes según los datos de CDW del último trimestre de 2017 y el primer trimestre de 2018. Este umbral de elegibilidad se redujo posteriormente a ≥10 pacientes con tuberculosis confirmada por laboratorio. diagnosticados por mes ya que no había clínicas suficientes en las 3 provincias del estudio que diagnosticaran ≥15 pacientes con tuberculosis por mes. Excluimos clínicas en prisiones, clínicas que realizaban investigaciones que podrían interferir con la intervención o confundir nuestro resultado, y una clínica atípica en el centro de Johannesburgo que diagnosticaba a ≥50 pacientes con tuberculosis por mes. Además, para mitigar la posible contaminación entre clínicas, exigimos que las clínicas elegibles estuvieran separadas por ≥5 kilómetros. Después de las exclusiones, había 143 clínicas potencialmente elegibles que diagnosticaban ≥10 nuevos pacientes con tuberculosis por mes y, entre ellas, 60 (8 GP, 26 KZN, 26 WC) fueron seleccionadas al azar (Fig. 1).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.g001

La aleatorización de las clínicas seleccionadas se estratificó por provincia y por estratos del número de pacientes con tuberculosis diagnosticados en cada clínica por mes (10 a 15, 15 a 21 y 21 a 30 pacientes con tuberculosis confirmada por laboratorio por mes) utilizando datos de CDW del último trimestre de 2017. El código de aleatorización se escribió de manera que para cada provincia y estrato de tamaño, las clínicas se seleccionaron aleatoriamente para estar en cualquiera de los brazos con la misma probabilidad. El estadístico del ensayo aleatorizó inicialmente 8 clínicas en GP (una provincia con relativamente pocas clínicas que cumplían con los criterios de elegibilidad), 26 en KZN y 26 en WC (Fig. 1). Sin embargo, la implementación se vio obstaculizada en algunos debido a demoras en la obtención de aprobaciones locales para realizar investigaciones; A 5 y 7 clínicas asignadas al azar a los brazos de control e intervención, respectivamente, se les negó la aprobación. Además, una clínica asignada al azar a la intervención fue destruida por un incendio antes del inicio de la intervención, y otra un mes después de que comenzara la intervención; los datos de ambas no se incluyen en estos análisis. Además, 4 meses después de la intervención, las actividades de investigación en 2 clínicas de intervención en GP se detuvieron porque se había iniciado otro estudio dirigido a pacientes con tuberculosis y nuestro ensayo interfirió con los criterios de elegibilidad del otro. Las clínicas fueron reemplazadas luego de una aleatorización estratificada adicional (Tabla 1). Los investigadores del estudio responsables de la implementación se ocultaron deliberadamente a los datos de resultados, que se recibieron del NHLS sólo después de que se reclutó al último paciente. Los análisis comparativos provisionales se presentaron en sesiones cerradas al DSMB.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.t001

Se asignó un trabajador de campo del estudio para que estuviera presente en cada clínica de intervención los días laborables. Los trabajadores de campo recibieron capacitación específica del ensayo que incluyó acercarse y obtener el consentimiento individual por escrito de los participantes, recolección y etiquetado seguros de muestras de esputo y el mantenimiento de la confidencialidad del paciente. Usamos 3 métodos para identificar a los participantes potenciales: los trabajadores de campo se presentaron en intervalos de aproximadamente 2 horas en las salas de espera de las clínicas de intervención durante las cuales presentaron el estudio y su propósito, y solicitaron a los asistentes que pensaban que estaban en un grupo de alto riesgo que se comunicaran en privado con el trabajador de campo en en cualquier momento durante su visita a la clínica; revisaron los expedientes de los pacientes para evaluar la posible elegibilidad de los participantes; y a otros trabajadores de la salud en las clínicas de intervención se les pidió que derivaran a los pacientes potencialmente elegibles a los trabajadores de campo para su inscripción y recolección de esputo.

Fueron elegibles los adultos ≥18 años de edad con al menos uno de los siguientes: infección por VIH documentada en la historia clínica, independientemente del tratamiento con TAR o el recuento de CD4; autoinforme de un contacto cercano con una persona con tuberculosis en el lugar de trabajo, en el hogar o en otro lugar durante el año anterior; o autoinforme de enfermedad de tuberculosis, incluida la recepción de tratamiento para la tuberculosis, en los 2 años anteriores. Excluimos a las personas que tomaban tratamiento contra la tuberculosis en el momento de la visita del estudio, así como a aquellas a las que se les había recolectado una muestra de prueba en los 6 meses anteriores. Los participantes que dieron su consentimiento tuvieron una breve entrevista y la confirmación de la seropositividad al VIH se extrajo de los registros médicos, con el recuento de CD4 más reciente, si estaba disponible. Independientemente de la presencia de síntomas, a cada participante se le tomó una muestra de esputo supervisada de manera estandarizada de acuerdo con un procedimiento operativo sobre el cual los trabajadores de campo recibieron capacitación al principio y también supervisión durante todo el ensayo. Las muestras se tomaron fuera de la clínica o en una cabina de recolección de esputo bien ventilada. Después de un enjuague bucal con agua, los trabajadores de campo recolectaron ≥3 ml de esputo en un recipiente para muestras previamente etiquetado. A los participantes que no podían producir una muestra de esputo mucoide inmediatamente se les animó a que hicieran esfuerzos repetidos de toser y luego escupieran lo que tuvieran en la boca en el recipiente de la muestra y repitieran este proceso 3 veces. Las muestras se enviaron mediante sistemas de transporte de rutina a los laboratorios de cultivo de micobacterias del NHLS (en eThekwini, Ciudad del Cabo, Tshwane y Johannesburgo) con capacidad de cultivo líquido automatizado.

En cada laboratorio, después de la homogeneización y descontaminación con N-acetil-l-cisteína (NALC), la muestra se centrifugó y el sedimento resultante se dividió en partes iguales. Una parte se sometió a Ultra y la otra al sistema de cultivo líquido automatizado de crecimiento de micobacterias en tubo (MGIT) (Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nueva Jersey). Todos los laboratorios de cultivo de tuberculosis del NHLS cuentan con sistemas de garantía de calidad que incluyen análisis de paneles de muestras ciegos y revisión de la tasa de contaminación. En las clínicas de intervención, se instruyó a los trabajadores de campo para que hicieran un seguimiento de cualquier resultado de laboratorio que informara sobre la detección de Mycobacterium tuberculosis y que notificaran al punto focal de tuberculosis de la clínica para acelerar el tratamiento de la tuberculosis. Los resultados de “trazas” ultrasemicuantitativos, el umbral más bajo de detección de M. tuberculosis detectado por Ultra [28], se manejaron de acuerdo con algoritmos clínicos provinciales: el WC requería un cultivo positivo en pacientes con antecedentes de tratamiento de tuberculosis, y todos requirieron evaluación clínica y repetición de pruebas de laboratorio si está clínicamente justificado. Además, el equipo del estudio creó un panel asesor de tres médicos especialistas en enfermedades infecciosas a quienes el personal de la clínica podía consultar para pedir consejo. Los asistentes a las clínicas de intervención que no estaban inscritos en el ensayo recibieron pruebas habituales de síntomas de tuberculosis con recolección de muestras, según correspondiera, por parte de trabajadores de salud de rutina. Estas muestras fueron entregadas por mensajería del NHLS al laboratorio del NHLS más cercano para ser analizadas con Ultra.

En las clínicas de control, no se produjeron cambios en la detección de síntomas de tuberculosis ni en la recolección de muestras para pruebas de tuberculosis. A los pacientes que asistían a estas clínicas se les siguieron tomando muestras si presentaban síntomas de tuberculosis. Todas las muestras de esputo de las clínicas de control se entregaron por mensajería de rutina al laboratorio del NHLS más cercano para ser analizadas con Ultra. Los procesos de detección de tuberculosis y recolección de muestras se observaron y evaluaron al menos dos veces en cada clínica de control durante la fase de intervención. El equipo del estudio comunicó al director provincial de tuberculosis las clínicas que obtuvieron puntuaciones bajas en 2 ocasiones en una evaluación estandarizada realizada por el personal del estudio.

El resultado primario fue el número de diagnósticos únicos de tuberculosis de pacientes informados en la base de datos CDW del NHLS por clínica por mes. Después de deduplicar los resultados, se incluyeron los resultados de las pruebas de tuberculosis obtenidos de los CDW desde febrero de 2018 hasta marzo de 2020. Para los fines de este ensayo, definimos a un paciente con tuberculosis como: individuos únicos con un resultado de laboratorio que incluía el complejo M. tuberculosis detectado, ya sea mediante cultivo de micobacterias líquido o Ultra en todas las clínicas del estudio por mes durante la duración del estudio; En todas las clínicas del estudio, los pacientes diagnosticados con tuberculosis por segunda vez dentro de los 6 meses posteriores a su primera prueba positiva se contaron una vez. En las clínicas de intervención, este recuento incluyó a los participantes diagnosticados con tuberculosis confirmada por laboratorio como parte de la intervención y mediante procesos clínicos de rutina para pacientes que no eran elegibles para la intervención.

Inicialmente planificamos una segunda fuente de datos confirmatoria para el resultado primario utilizando registros de tuberculosis mantenidos por la clínica de los cuales el personal del estudio extrajo el número total de casos de tuberculosis diagnosticados por esa clínica cada mes. Sin embargo, durante el período de implementación del estudio, los registros de tuberculosis de las clínicas fueron reemplazados por un sistema electrónico, Tier.net [29]. Era evidente que los registros clínicos de tuberculosis no estaban estandarizados; algunos no diferenciaron entre pacientes diagnosticados en la clínica y aquellos inicialmente diagnosticados en otro lugar y remitidos a la clínica, o entre pacientes diagnosticados en laboratorio y clínicamente. Informamos estos análisis en análisis de sensibilidad.

Basamos el tamaño de la muestra en poder determinar al menos una diferencia del 25 % en el número de pacientes con tuberculosis diagnosticados por clínica por mes entre las clínicas del brazo de intervención y las clínicas del brazo SoC, asumiendo un año calendario completo de la fase de implementación. Queríamos obtener un año calendario completo de datos de cada clínica para tener en cuenta los cambios estacionales. Para hacer esto, originalmente planeamos recopilar 14 meses de intervención y datos clínicos de control de cada clínica para tener en cuenta un mes inicial durante el cual el trabajador de campo estaba aprendiendo a optimizar la intervención y tener en cuenta la posibilidad de un mes de clínica. cierre (debido a huelgas o disturbios; ambos son frecuentes en Sudáfrica). Los datos proporcionados por CDW del primer trimestre de 2018 indicaron que las clínicas diagnosticaron una mediana de 16 (rango 9,66) casos por mes (período de 30 días) en las 3 provincias del estudio. El coeficiente de varianza (CV) observado entre centros fue de 0,34, que se redujo a 0,1 después de estratificar los centros en tasas de casos pequeñas, medianas y altas. Esperábamos que el tamaño y la estratificación provincial en nuestro estudio también redujeran el CV debido a la variabilidad en la carga de tuberculosis de 3 provincias. Por lo tanto, realizamos estimaciones de potencia para un CV de 0,1, así como para una estimación más conservadora de 0,24. Con un CV de 0,1, 60 clínicas (30 por brazo) proporcionarían más del 99% de poder para detectar una diferencia del 25% en el número de casos de tuberculosis diagnosticados por mes entre los 2 brazos del estudio después de 6 o 14 meses de implementación en un análisis que se ajuste a estas variables de estratificación. Un CV de 0,24 proporcionaría un 91% de potencia después de 6 y un 93% después de 14 meses de observación por clínica. Estimamos que, con un coeficiente de variación de 0,24 durante un período de 14 meses de observaciones por clínica, 60 clínicas (30 por brazo) proporcionarían un 93% de poder para detectar un aumento del 25% en el número de casos de tuberculosis diagnosticados por mes. en la intervención en comparación con las clínicas de control.

Informamos los resultados para el período de intervención, comparando las clínicas de intervención con las clínicas de control. Para todos los análisis, asumimos que aquellos con un resultado de Ultratraza fueron negativos para el complejo M. tuberculosis para evitar sesgar los resultados de los ensayos hacia la intervención [30]. En las clínicas del brazo de intervención, el resultado primario contribuyó tanto a la recolección de esputo de la intervención como a los diagnósticos de tuberculosis de rutina de la clínica; en las clínicas de control, esto reflejó sólo procesos de diagnóstico de rutina dirigidos a los síntomas. Los análisis se especificaron previamente en el protocolo aprobado y se describieron con más detalle en un plan de análisis estadístico específico del estudio finalizado en octubre de 2019. Después de reclutar al último participante, obtuvimos datos de diagnóstico de tuberculosis de los niños CDW desde 1 año antes de comenzar la intervención hasta el último mes de la intervención (S1 y S2 Figs).

El análisis principal comparó el número medio de pacientes con tuberculosis diagnosticados por mes por clínica entre los brazos del estudio durante el período de intervención únicamente, utilizando resultados de cultivo líquido y Ultra. Los análisis no ajustados utilizaron la prueba t sobre las tasas de casos de tuberculosis a nivel de grupo (es decir, diagnósticos de tuberculosis/meses de observación de la clínica), y se realizó una verificación sólida ejecutando la prueba t en el registro de las tasas de casos. Además, se utilizaron modelos de regresión de Poisson con varianza robusta o un parámetro de sobredispersión residual de Pearson para ajustar la extravariabilidad debida al agrupamiento para comparar los resultados entre los brazos del estudio ajustando las variables de estratificación clínica utilizadas para la aleatorización (provincia y estratos de número promedio de casos de tuberculosis). pacientes diagnosticados por mes en el último trimestre de 2017), con la compensación como el log10 del número total de meses que la clínica participó en el estudio. Para el análisis primario que comparó las clínicas de intervención directamente con las clínicas de control, utilizamos todos los meses en 32 clínicas de intervención mientras se implementó la intervención, y para las 30 clínicas de control, se incluyeron 12 meses de datos de CDW desde marzo de 2019 hasta febrero de 2020.

En un análisis de sensibilidad, aplicamos la regresión de Poisson, excluyendo los datos del primer mes de intervención de cada clínica del brazo de intervención para tener en cuenta un posible período de aprendizaje inicial y una regresión que excluye las 2 clínicas de médicos de cabecera que tenían solo 4 meses de actividad antes de ser reemplazadas. Se aplicó una prueba de sensibilidad a este análisis primario, pero utilizando datos del recuento de tuberculosis obtenidos en clínicas. Finalmente, aunque no se especificó el protocolo, informamos el resultado primario modelando los resultados como si Ultra fuera el único ensayo utilizado, ya que es poco probable que la capacidad del laboratorio para realizar un gran número de cultivos de micobacterias sea factible. Además, también informamos los resultados asumiendo que los resultados de seguimiento se incluyeron como resultado Ultra positivo.

Para evaluar el impacto del trabajador de campo del estudio, también informamos una prueba de dosis-respuesta, utilizando la regresión de Poisson, dentro de las clínicas de intervención para evaluar si el número de días que los trabajadores de campo del estudio estuvieron presentes en la clínica por mes de estudio se asoció con el número de casos de tuberculosis diagnosticados.

Se realizó un análisis de diferencias en diferencias especificado por el protocolo, comparando el número de casos de tuberculosis entre clínicas individuales por brazo de estudio durante los meses de la intervención y durante los meses calendario correspondientes para cada clínica del año anterior. Por lo tanto, para las clínicas de control, se incluyeron un total de datos de 24 meses por clínica, y para las clínicas del brazo de intervención, esto varió de 8 a 26 meses por clínica. Utilizamos un modelo de regresión de Poisson que incluye el brazo del estudio, el período (estudio y preestudio) y su interacción, así como los estratos de provincia y tamaño utilizados para la aleatorización. Un análisis combinado final que incluye un término de interacción por período para determinar el beneficio general de la estrategia de intervención teniendo en cuenta los cambios año tras año. Realizamos análisis estratificados por tamaño, provincia, sexo y tipo de prueba (cultivo de micobacterias ultra versus líquido). Todos los análisis de datos utilizaron Stata 16 [31].

Once clínicas del grupo de intervención iniciaron pruebas universales en marzo de 2019; durante los siguientes 6 meses, se iniciaron todas las clínicas de intervención, y la última clínica inició la intervención en octubre de 2019. En la última parte de marzo de 2020, a medida que aumentaban los diagnósticos de síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en Sudáfrica , el acceso de los pacientes a las clínicas estaba restringido y aquellos con síntomas respiratorios no fueron sometidos a pruebas de tuberculosis [32]. El estudio se detuvo el 20 de marzo de 2020, una semana antes del inicio del cierre nacional. Una vez que fue evidente que el bloqueo persistiría, el equipo del estudio detuvo permanentemente el estudio, una decisión ratificada por el ensayo TUTT DSMB, que determinó que había datos suficientes disponibles para sacar inferencias, después de ajustar por los meses de implementación de cada clínica, considerando que un total de Durante el período de prueba se realizaron 13.527 diagnósticos de tuberculosis, cifra comparable a los 13.662 diagnósticos del período anterior correspondiente.

Utilizando datos extraídos del CDW para los meses de estudio de las 62 clínicas del ensayo, desde marzo de 2018 hasta marzo de 2020, se realizaron un total de 295,801 pruebas de laboratorio de tuberculosis. De ellos, 222.905 (9,6% positivos para M. tuberculosis) fueron Ultra y 66.746 (10,5% positivos para M. tuberculosis) fueron cultivos líquidos de micobacterias). En la Tabla 2 se encuentran más estratificaciones por tipo de prueba y tasas de positividad.

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En otra parte [30] se describe una descripción detallada de los participantes que recibieron su consentimiento y se les hicieron pruebas en las clínicas de intervención, incluida la proporción que dieron positivo en cada o ambas pruebas de tuberculosis, estratificada por el/los grupo/s de alto riesgo en el que se encontraban. En resumen, de 32.891 asistentes a la clínica de intervención que dieron su consentimiento, 30.513 tuvieron al menos un resultado de análisis de laboratorio de tuberculosis en esputo (Tabla S1). Su mediana de edad fue de 37 años (RIQ 30 a 46) y 11.553 (38%) eran hombres. La mayoría (71%) vivía con el VIH, el 41% informó haber estado en contacto cercano con un paciente con tuberculosis y el 5% informó haber sido diagnosticado con tuberculosis en los últimos 2 años. De los que fueron evaluados en el estudio, el 5,1 % dieron positivo para M. tuberculosis cuando se excluyeron los resultados de Ultra trace, pero esto aumentó al 7,6 % cuando los resultados de Ultra trace se consideraron positivos; una advertencia es que sólo el 10 % de estos resultados de Ultra trace fueron positivos en el cultivo. En estos participantes reclutados en clínicas de intervención, el 55% de aquellos con un resultado de laboratorio positivo no informaron síntomas de tuberculosis en una prueba de detección de síntomas.

En general, para todas las clínicas de intervención durante los meses de intervención, se analizaron 101.786 muestras en el servicio de laboratorio de salud pública (este número incluye muestras de los participantes de la intervención) en comparación con 57.983 en los mismos meses calendario un año antes de la intervención (Tabla 2). En las clínicas de control se analizaron 67.843 pruebas durante el período de intervención de 12 meses y 68.189 en el mismo mes del año anterior. Según los datos del período previo al ensayo (Tabla 2), la asignación de clínicas a los 2 brazos del estudio estuvo equilibrada con respecto a la proporción de pruebas positivas generales de Xpert por mes de clínica (15,6% frente a 16,3%) y pruebas positivas entre los hombres (12,2%). % versus 12,0%)) y mujeres (7,3 versus 7,8) y en todos los grupos de edad.

Las 32 clínicas de intervención contribuyeron con un total acumulado de 315 meses clínicos de tiempo de intervención; la mediana del número de meses que cada clínica recibió la intervención fue de 11 (RIQ 8, 12). Los datos de los CDW restringidos a los meses en que se implementaron las pruebas universales en las clínicas de intervención mostraron que 6.777 personas fueron diagnosticadas con tuberculosis. Esto incluyó tanto a pacientes con tuberculosis diagnosticados mediante la intervención como a pacientes diagnosticados mediante pruebas rutinarias de tuberculosis dirigidas a los síntomas en la clínica, lo que representa una tasa mensual de casos de tuberculosis de 20,7 casos por clínica (IC del 95%: 16,7, 24,8) (Figuras S1 y S2). Los hombres representaron el 60% (4.030/6.777) de todos los diagnósticos de tuberculosis en las clínicas de intervención. En los meses clínicos emparejados del año anterior a la intervención, 6.330 pacientes fueron diagnosticados con tuberculosis en las clínicas de intervención, de los cuales 4.109 (61%) eran hombres, para una tasa de casos mensual de 19,3 (IC del 95%: 15,9; 22,8).

Las 30 clínicas de control contribuyeron con 12 meses de estudio de datos de CDW para cada clínica para un total de 360 ​​meses de datos tanto en el período de intervención como en el período previo a la intervención. Durante este tiempo, 6.750 pacientes fueron diagnosticados con TB para una tasa de casos mensual de 18,8 (IC del 95 %: 15,3; 22,2) en el año de la intervención, en comparación con 7.332 pacientes diagnosticados con TB para una tasa de casos mensual de 20,4 (IC del 95 %: 16,9, 23.7) en el año anterior a la intervención.

Los recuentos no ajustados de diagnósticos positivos del período de intervención y el año anterior al período de intervención, estratificados por múltiples subgrupos, sugieren aumentos en los diagnósticos de tuberculosis por mes en las clínicas de intervención en comparación con el período anterior para todos los estratos. En el grupo de control, se diagnosticó tuberculosis a menos pacientes por clínica por mes durante el período de intervención en comparación con el año anterior en todos estos estratos.

La diferencia no ajustada por intención de tratar entre los brazos en los diagnósticos de tuberculosis mediante Ultra o cultivo líquido por mes fue de −1,96 (IC del 95 %: −7,22; 3,30). La tasa de incidencia (TIR), comparando los 2 brazos, utilizando la regresión de Pearson para ajustar por provincia y estratificación por el número de pacientes con tuberculosis diagnosticados, fue de 1,14 (IC del 95%: 0,94, 1,38, p = 0,46). En nuestro estudio, el CV no ajustado fue de 0,45 en general (0,46 para el grupo de control y 0,45 para el grupo TUTT), mientras que el ajuste por provincia y tamaño de la clínica lo redujo a 0,29. Cuando repetimos el análisis primario de los datos de laboratorio, incluidos todos los resultados de Ultra trace de ambos brazos (suponiendo que fueran M. tuberculosis), la TIR ajustada tanto para el cultivo de micobacterias como para los resultados de Ultra fue 1,19 (IC del 95%: 0,99, 1,44, p = 0,05). En un segundo modelo que eliminaba los resultados de los cultivos de ambos brazos y suponía que el rastro era negativo, la TIR ajustada fue de 1,14 (IC del 95%: 0,96, 1,35, p = 0,13), pero la inclusión de los resultados del rastro Ultra en Ultra M. tuberculosis detectado resultó en una TIR ajustada aumentada de 1,22 (IC del 95%: 1,03, 1,44, p = 0,02).

Utilizando datos de registros mantenidos por clínicas, 7.323 personas fueron diagnosticadas con tuberculosis en el brazo TUTT a una tasa de 22,16 (IC del 95 %: 17,24; 27,08) por mes clínico, y 7.528 fueron diagnosticadas en el brazo de control a una tasa de 20,63 (95 % IC 15,92, 25,33). La TIR de la regresión de Pearson, ajustando por tamaño y estratificación provincial, fue de 1,09 (IC 95%: 0,87; 1,39, p = 0,43).

Las diferencias medias interanuales específicas de cada clínica en las tasas mensuales de casos de tuberculosis para cada mes calendario variaron más en las clínicas de intervención que en las clínicas de control (Figura 2). Nueve de 30 clínicas en el grupo de control mostraron una mejora en las tasas de casos de tuberculosis (mediana 1,3 [mín. 0,25 y máximo 3,25]). Para las instalaciones de intervención, investigamos 2 instalaciones periféricas con un cambio de −8,9 y −13,2. Los datos muestran patrones similares durante los meses calendario en el período previo al juicio en comparación con el período de prueba, excepto que los valores del último período son más bajos. Cada una de estas clínicas atípicas tuvo 10 meses de actividad clínica, con una mediana de 19,5 (mínimo 11, máximo 23) días al mes en los que el trabajador de campo del estudio estuvo disponible para garantizar la implementación en la clínica. No pudimos identificar una razón para la reducción de los diagnósticos de tuberculosis en estas 2 clínicas.

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Un modelo de regresión de diferencias en diferencias, que incluyó un término de interacción entre el grupo de estudio y el período de estudio, indicó que en las clínicas de intervención hubo un aumento general en los diagnósticos mensuales de tuberculosis de aproximadamente el 7% con una TIR de 1,07 (IC del 95%). 1,05, 1,08, p < 0,001). Por el contrario, en las clínicas de control, hubo una reducción del 8% con una TIR de 0,92 (IC del 95%: 0,91, 0,93, p < 0,001) en los pacientes con tuberculosis diagnosticados por mes, lo que representa aproximadamente 1,5 diagnósticos de tuberculosis menos por mes. Un análisis de regresión combinado de diferencias en diferencias, que incluyó un término de interacción brazo por período (períodos previos a la intervención y de intervención), mostró que las clínicas de intervención tuvieron un aumento relativo del 17 % en pacientes diagnosticados con tuberculosis, con una TIR de interacción de 1,17 (95 % IC 1,14, 1,19, p < 0,001) en la fase de intervención en comparación con las clínicas de control, lo que representa un aumento de aproximadamente 2 pacientes adicionales con tuberculosis diagnosticados por clínica por mes en las clínicas de intervención. Se repitió el análisis de diferencias en diferencias, eliminando el primer mes de la intervención y el mismo mes calendario del año anterior para contabilizar un mes de aprendizaje, y los resultados siguieron siendo los mismos. Las regresiones estratificadas de diferencias en diferencias por provincia, estrato de tamaño, género y tipo de prueba mostraron una disminución significativa en los pacientes con tuberculosis diagnosticados en clínicas de control y un aumento relativo en las clínicas del brazo de intervención (Fig. 3A y 3B).

(a) Cambio en los casos de tuberculosis diagnosticados en las clínicas de no intervención desde el período anterior al estudio. (b) Cambio relativo en los casos de tuberculosis diagnosticados en clínicas TUTT desde el período previo a la intervención hasta el período de intervención.Nota : IC: intervalo de confianza; TIR, razón de tasas de incidencia. Los subanálisis son los siguientes: Grande, mediano y pequeño indican estratos clínicos definidos por el número de personas diagnosticadas con tuberculosis por mes antes del estudio, es decir, 10 a 15, 15 a 21 y 21 a 30, respectivamente; médico de cabecera, provincia de Gauteng; KZN, provincia de Kwa Zulu Natal; WC, Provincia del Cabo Occidental; Xpert se refiere a métodos de diagnóstico; la línea vertical punteada es la línea sin efecto (TIR = 1).

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El ausentismo de los trabajadores de campo del estudio o los factores clínicos/comunitarios que resultaron en menos de la mitad de los días laborales mensuales habituales en las clínicas de intervención se experimentaron en 2 meses clínicos, lo que representa el 0,63 % del total de los meses clínicos de intervención. La mediana del número de días de funcionamiento de la clínica con los trabajadores de campo del estudio presentes en sus clínicas fue de 20 (RIC 18, 21). Hubo un pequeño aumento estadísticamente significativo en el número de casos de tuberculosis diagnosticados por mes, por cada día adicional que los trabajadores de campo estuvieron presentes en la clínica con una TIR de 1,03 (IC del 95 %: 1,02, 1,03, p < 0,001) después de ajustar por provincia. y tamaño de la clínica.

No cumplimos nuestro objetivo declarado de diagnosticar un 25% más de adultos con tuberculosis pulmonar confirmada por laboratorio al aumentar las pruebas de tuberculosis dirigidas a los síntomas en las clínicas con pruebas universales sistemáticas de tuberculosis en personas con alto riesgo de enfermedad de tuberculosis. La principal comparación contemporánea entre brazos fue un aumento no significativo del 14% en los diagnósticos de tuberculosis en las clínicas de intervención. Sin embargo, demostramos que, teniendo en cuenta la disminución secular de los diagnósticos de tuberculosis, las clínicas de intervención tuvieron un aumento relativo año tras año en los diagnósticos de tuberculosis por mes del 17%.

Los enfoques novedosos para diagnosticar más pacientes con tuberculosis incluyen aumentar la detección de síntomas con radiografías de tórax sometidas a algoritmos de diagnóstico automatizados [33] o agregar una evaluación de la proteína C reactiva (PCR) [34,35]. Además, originalmente habíamos considerado incluir ensayos de lipoarabinomanano (LAM) urinarios en el lugar de atención para personas que viven con VIH cuyo recuento de CD4 es bajo [36], pero las pruebas diferenciales se consideraron demasiado complejas para implementarlas a gran escala. Con el tiempo, estas estrategias se vuelven más accesibles y menos costosas. Sin embargo, las pruebas de esputo de rutina de los grupos de alto riesgo se pueden implementar de inmediato, utilizando la infraestructura de atención médica, logística y de laboratorio que ya existe en lugares como Sudáfrica. Fue factible obtener muestras de participantes que no informaron síntomas y en otro manuscrito describimos el rendimiento de las pruebas de tuberculosis en el grupo de intervención, por grupo de riesgo y por la presencia o ausencia de síntomas de tuberculosis [30].

Se necesita más investigación para evaluar la rentabilidad de esta estrategia y, lo que es más importante, si sería apropiado implementarla en entornos con menos recursos que Sudáfrica. El enfoque TUTT será claramente más costoso y requerirá un mayor número de pruebas (NNT) para identificar a cada paciente adicional con tuberculosis en comparación con las pruebas de tuberculosis existentes dirigidas a los síntomas. Este estudio destaca la necesidad urgente de pruebas de detección (y pruebas) de tuberculosis rápidas, asequibles y precisas que puedan aplicarse universalmente en poblaciones de alto riesgo o, alternativamente, otras estrategias menos costosas para reducir costos, como la combinación de múltiples muestras [37]. . Durante la pandemia de COVID-19, se ha producido una reducción rápida y sostenida en el número de muestras de esputo enviadas para pruebas de tuberculosis [38,39] en Sudáfrica y otros lugares. Las estrategias TUTT podrían usarse para contrarrestar esta disminución en los diagnósticos de tuberculosis y ya se han explorado para otros grupos de alto riesgo a nivel del hogar para contactos cercanos de pacientes índice de tuberculosis adultos y niños [40–42], mujeres embarazadas que viven con VIH [12], y en personas que viven con VIH que inician TAR [10,11]. Claramente, en otros entornos se podrían probar grupos alternativos de alto riesgo.

Las fortalezas de nuestro estudio incluyen su implementación en una gran muestra de clínicas del sector público seleccionadas al azar en 3 provincias diferentes de Sudáfrica y su uso del sistema analítico y de mensajería del laboratorio del sector público ya implementado para analizar muestras de estudio. Por lo tanto, los resultados representan lo que se lograría si esta intervención se ampliara en Sudáfrica.

Una limitación clave de este estudio fue la interrupción del ensayo debido a la pandemia de COVID-19. A pesar de detener el estudio temprano, no creemos que COVID-19 haya impactado sustancialmente los resultados que informamos aquí, principalmente porque el número de diagnósticos de tuberculosis en el período del estudio fue de 13.527, una tasa de 20,5 por mes clínico, comparable a los 13.440 diagnósticos de tuberculosis. (60 clínicas durante 14 meses a una tasa promedio de 16 diagnósticos por clínica mes) anticipado en nuestra estimación de potencia. Además, el último día de reclutamiento para el estudio fue una semana antes de la introducción del bloqueo, cuando los procedimientos clínicos comenzaban a modificarse en respuesta a las preocupaciones sobre el COVID-19. Hasta entonces, en Sudáfrica se había diagnosticado un total acumulado de solo 1278 pacientes con SARS-CoV-2 confirmado por laboratorio [38]. Los obstáculos para la implementación provocaron variaciones en el número de meses clínicos de la intervención, lo que aumentó la variabilidad de los resultados entre clínicas. Se podría interpretar que la intervención del ensayo fue algo más que TUTT, ya que los trabajadores de campo contratados por el estudio fueron ubicados en clínicas de intervención para identificar y dar su consentimiento a las personas de alto riesgo y recolectar muestras; Además, las muestras de esputo del estudio no se procesaron de la misma manera que las muestras recolectadas de forma rutinaria. Nuestros datos no son generalizables a niños menores de 18 años para quienes se requerirían estrategias de prueba alternativas, ni a entornos con menor prevalencia del VIH que Sudáfrica. Finalmente, no evaluamos el efecto de la intervención sobre las tasas de inicio del tratamiento de la tuberculosis, los resultados del tratamiento o los eventos adversos relacionados con los procedimientos del ensayo o el inicio del tratamiento de la tuberculosis.

En este ensayo de pruebas universales dirigidas para la tuberculosis, las clínicas asignadas al azar a la intervención diagnosticaron sustancialmente a más personas mediante pruebas de esputo que las pruebas de tuberculosis rutinarias dirigidas a los síntomas e indica que una estrategia TUTT podría contribuir a identificar a los pacientes con tuberculosis "desaparecidos" en el Sur. África. Las preguntas clave que quedan son si este enfoque proporciona un beneficio en morbilidad, mortalidad y transmisión, y si es posible implementar TUTT de manera sostenible, especialmente en entornos con menos recursos o menor prevalencia del VIH que Sudáfrica.

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Los participantes que dieron su consentimiento para participar en el estudio, las múltiples clínicas y el personal que organizó el estudio. Al DSMB (Drs. R Rudolfo, P Naidoo, M Zungu, B Girdler-Brown) por sus consideradas respuestas y sugerencias a nuestros planes y a los análisis provisionales y finales. El Comité Asesor de Diagnóstico del estudio (los doctores R Berhanu y E Variava), quienes brindaron orientación clínica. Al Servicio Nacional de Laboratorios de Salud (NHLS, por sus siglas en inglés) por ampliar las pruebas y brindar acceso a sus datos sobre la tuberculosis de los niños CDW. El Programa de Prioridades Nacionales de Sudáfrica (Dres. L Scott, P da Silva, y Sr. Gabriel Eisenberg y Sr. Paul Ajayi) por recuperar datos de clínicas individuales antes de comenzar el ensayo que se utilizaron para estimar el tamaño de las muestras e identificar las clínicas del estudio.

El equipo de prueba TUTT: Jacqueline Ngozo, Refilwe Mokgetla, James Kruger, Minja Milovanovic, Floris Swanepoel, Lucia Maloma, Phindiswa Tshobonga, Juanita Chewpersad, Aphiwe Dumezweni, Thembisile Majola, Nhlanhla Mhlongo, Netricia Kooverjee, Debbie Myburgh, Thobeka Lebenya, Dra. Bridget Ikhalafeng , Dr. Estos incluyen a la Dra. Elizabeth Ohaju, el Dr. Ronel Kellerman, Lettah Mametse, Peter Silwimba, la Dra. Elizabeth Lutge, Josh-Lee Kroukamp, ​​​​Natacha Berkowitz, Sabela Petros y Judy Caldwell-Taylor.

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